1502-1510: la Școala capitulară din Oradea a învățat și tânărul Nicolae Olahus (1493-1568), celebrul umanist de origine română.

Anul 1514: oștile răsculaților lui Gheorghe Doja atacă, dar nu reușesc să ocupe cetatea, datorită intervenției căpitanului cetății Făgărașului, Pál Tomori, venit în sprijinul asediaților. În urma executării lui Gheorghe Doja la Timișoara, de poarta Cetății Oradea a fost aninată una din cele patru părți în care a fost sfârtecat trupul său.

Anii 1526-1538: după prăbușirea regatului feudal maghiar și împărțirea sa între Imperiul Otoman și Austria, Cetatea Oradea va fi disputată între Ferdinand de Habsburg, autoîncoronat rege al Ungariei, și regele de drept Ioan Zapolya.

24 februarie 1538: se va încheia în cetate „Pacea de la Oradea”, primul tratat internațional care consfințea separarea totală a Transilvaniei de Ungaria.

10 aprilie 1557: Cetatea Oradea este recucerită de la habsburgi de oastea principatului Transilvaniei, condusă de Tamás Varkocs. S-a constituit Marea Căpitănie de Oradea, cu misiunea de a apăra hotarul de vest al Principatului Transilvaniei, precum și Domeniul Cetății Oradea. Datorită triumfului Reformei și în Transilvania, vor fi desființateCapitulul și Episcopia, care va pleca în exil în Ungaria (1557-1692).

22 iunie 1565: marea răzmeriță unitariană avea să încununeze această desființare prin distrugerea catedralei și devastarea mormântului regelui Ladislau I.

1569-1598 și 1618-1648: schimbările politico-militare din centrul Europei au impus construirea unei fortificații noi, care să facă față cerințelor vremii. Principii transilvăneni au angajat arhitecți militari italieni, care au realizat noua cetate pentagonală, cu bastioane pe colțuri și șanț de apărare cu apă, de factură renascentistă târzie, în două etape: zidul de incintă al fortificației, respectiv castelul cetății.

1595: Ștefan Bocskai, căpitanul Cetății Oradea, participă la campania din Țara Românească împotriva turcilor, cu un detașament de 800 de călăreți și 1200 de pedestrași, luând parte la eliberarea Târgoviștei și Bucureștiului și la zdrobirea turcilor la Giurgiu.

1598(25 septembrie–3 noiembrie): în timpul asediului otoman, Mihai Viteazul trimite în sprijinul Cetății Oradea un detașament de 1500 călăreți condus de Aga Lecca. Căpitanul cetății a cerut sprijin militar și habsburgilor, care trimit un detașament de circa 2000 pedestrași și 500 călăreți sub comanda generalului Melchior von Rodern.

11 decembrie 1600: în drumul spre Viena, Mihai Viteazul ajunge la Oradea, unde discută cu căpitanul cetății Pál Nyári planuri de acțiuni antiotomane. Atunci a rămas în cetate și tunul de 5 funți numit „Micul Șoim”, care, în inventarul armamentului cetății din anul1632, figura cu precizarea „tunul lui Mihai vodă”.

23 iunie 1606: prin pacea încheiată la Viena, Curtea imperială îl recunoștea pe Ștefan Bocskai principe al Transilvaniei și îi ceda Cetatea Oradea.

Anii 1657-1658: în urma eșecului campaniei prin care principele Gheorghe Rakoczi al II-lea intenționase să ocupe și tronul Poloniei, Înalta Poartă a hotărât mazilirea sa, împreună cu domnitorii Gheorghe Ștefan al Moldovei și Constantin Șerban al Țării Românești. Marea expediție otomană de pedepsire a început în primele zile ale lunii august 1658 din două direcții, însă a eșuat. Din cea de a doua coloană de atac, au făcut parte și oștile noilor domnitori, Mihnea III Radu al Țării Românești și Gheorghe Ghica al Moldovei. Cu această ocazie Miron Costin devine primul cărturar român care descrie în cronica sa Oradiia.

27 august 1660: După un asediu greu, ce a durat 46 de zile, cu un raport de forțe de 45.000 turci contra 850 de apărători, datorită unei trădări, otomanii reușesc să cucerească cetatea și să instaleze aici sediul unui pașalâc, ce va ființa vreme de 32 de ani.

Mai 1664: comitele Ladislau Rakoczi a atacat cetatea orădeană prin surprindere, în zi de târg, cu 200 de oșteni deghizați în țărani, însă încercarea a eșuat în momentul când Rákoczi a fost împușcat de pe zidurile cetății.

Iulie 1691-28 mai 1692: imperialii încercuiesc Cetatea Oradea și începe un lung asediu, finalizat prin capitularea garnizoanei otomane în fața generalului Donat Heissler.

1692-1695: cetatea este refăcută după planurile baronului inginer militar Ernst von Borgsdorf, la finanțare participând și vistieria Vaticanul cu 60.000 de florini.

1693 toamna: o unitate tătară auxiliară armatei otomane comandată de marele vizir Mustafa Bozuklu a încercat, fără succes, să surprindă printr-un raid fulgerător garnizoana din cetatea orădeană.